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C. Siehs:
"Simulation in Metabolic Networks";
Supervisor, Reviewer: R. Freund, B. Mayer; 185-2, 2015.

Molecular networks pose a challenge to biomedical research due to the complex interaction patterns and the comparably slow progress in identifying and characterizing the biological entities involved. Advances in high-throughput technologies for identifying and quantifying biological entities relevant for describing clinical phenotypes have narrowed the data gap over the last years, resulting in a large amount of heterogeneous biological data. Analysis of this data landscape in a molecular mechanistic context, supported by data management and knowledge discovery technologies, has in the meantime provided network based approaches for discovery of novel diagnostics and therapeutics for addressing unmet clinical needs. This work presents and discusses extensively the advances in molecular network analysis specifically in the realm of Systems Medicine over the last years and gives an overview on network principles, data sources and representation standards and analytical methodologies. Scientific contributions presented in this thesis address specifically (i) modeling of protein-protein interaction networks, (ii) tackling the false negative discovery rate of explorative omics experiments by proposing concepts of predicting relevant biological entities based on graph expansion algorithms and (iii) the practical analysis of omics data utilizing network-based methodologies. The proposed prediction concepts for biological entities take into account our current knowledge of the topology of molecular networks, and are based on vertex neighborhood as well as minimum spanning trees. As a result, a novel algorithm was developed for efficiently calculating a connecting spanning tree over a subset of selected vertices of a graph with low but not necessarily minimal overall edge weight. These prediction concepts as well as other network based methodologies were then applied to the analysis of omics data characterizing ovarian cancer, mesothelial cells stress response, and angiogenesis in brain metastasis, providing additional insight regarding their underlying molecular mechanisms. The complexity of network analysis remains challenging, nurturing research in life sciences as well as computer science. While the analysis of omics data with network methodologies sheds light on molecular mechanisms, the insights gained on natural network topologies and mechanisms further the design and analysis of networks in general. Analysis concepts and algorithms presented in this work serve as general approaches for omics data integration and analysis in the biomedical research area.

Molekulare Netzwerke stellen seit jeher aufgrund ihrer komplexen Interaktionsmuster und des vergleichbar langsamen Fortschritts bei der Identifizierung und der Charakterisierung von biologischen Entitäten für die biomedizinische Forschung eine Herausforderung dar. Fortschritte im Bereich der Hochdurchsatzverfahren zur Identifizierung und Quantifizierung von biologischen Entitäten mit Relevanz für die Beschreibung von klinischen Phenotypen haben die Datenkluft über die letzten Jahre verkleinert. Daraus resultieren große Mengen an heterogenen biologischen Daten.
Die Analyse dieser Datenlandschaft in einem molekularen mechanistischen Kontext, unterstützt durch Technologien des Datenmangements und der Wissensgewinnung, hat in der Zwischenzeit netzwerkbasierte Methoden für die Entdeckung von neuen Diagnostika und Therapeutika für den klinischen Bedarf hervorgebracht. In dieser Arbeit werden die Fortschritte der letzten Jahre im Bereich molekularer Netzwerke im Detail und speziell für die Systemmedizin präsentiert. Des weiteren gibt sie einen Überblick über Netzwerkprinzipien, Datenquellen sowie Datenstandards und analytische Methoden.
Die in dieser Arbeit vorgestellten wissenschaftlichen Beiträge addressieren spezifisch (i) Modellierung von Protein-Protein Interaktionsnetzwerken, (ii) Strategien für die falsch- negative Entdeckungsrate von explorativen Omics-Experimenten unter Vorstellung von Konzepten zur Vorhersage weiterer relevanter biologischer Entitäten, basierend auf Graphenexpansionsalgorithmen und (iii) die angewandte Analyse von Omics-Daten mittels netzwerkbasierten Methoden.
Die vorgestellten Konzepte zur Vorhersage von biologischen Entitäten berücksichtigen unser derzeitiges Wissen über die Topologie von molekularen Netzwerken und basieren auf Nachbarschaft von Knoten, sowie minimalen Spannbäumen. Daraus resultiert ein neuer Algorithmus zur effizienten Berechnung eines verbindenden Spannbaums über ein Subset von Knoten eines Graphen mit geringem, aber nicht notwendigerweise minimalem Kantengewicht. Diese Vorhersagekonzepte wurden gemeinsam mit weiteren netzwerkbasierten Methoden für die Analyse von Omics-Daten zur Charakterisierung von Ovarialkarzinom, Stressantwort in Mesothelzellen und Angiogenese in Hirnmetastasen angewandt, welche zusätzliche Erkenntnis zu deren zugrundeliegenden Mechanismen hervorbrachte.
Die Komplexität von Netzwerkanalysen ist nach wie vor eine Herausforderung und bietet ausgiebige Forschungsmöglichkeiten sowohl für die Lebenswissenschaften als auch die
v
Computerwissenschaften. Während die Analyse von Omics-Daten mittels Netzwerkmethoden Licht auf die molekularen Mechanismen wirft, erweitern die Erkenntnisse über Topologien und Mechanismen natürlicher Netzwerke das Design und die Analyse von Netzwerken im Allgemeinen. Die hier angewandten Analysekonzepte und Algorithmen stellen eine allgemeine Basis für die Omics-Datenintegration und die Analyse in der biomedizinischen Forschung dar.