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H. Kalaus:
"N-Heterocyclic carbene controlled dehomologation of aldoses - structure-reactivity relations of substrate and catalyst";
Betreuer/in(nen): M.D. Mihovilovic, C. Stanetty; Institut für angewandte Synthesechemie, 2018; Abschlussprüfung: 14.09.2018.

Obwohl regelmäßig als der größte chirale Pool in der Natur bezeichnet, steht tatsächlich nur eine kleine Anzahl von Zuckerderivaten in vertretbarem Ausmaß und zu vernünftigen Kosten zur Verfügung. In diesem Projekt verfolgen wir das Ziel, neue Synthesemethoden für die Umwandlung von Kohlenhydratderivaten zu entwickeln, die sich auf die Aldehydfunktionalität konzentrieren. Vor diesem Hintergrund wurden kürzlich Kohlenhydrate als Einsatzmaterial für die N-heterocyclische Carben (NHC) katalysierte Formylierung aktivierter Doppelbindungen (Stetter-Reaktion) beschrieben. Auf der Grundlage dieser Publikation wird von uns versucht, die Möglichkeit einer NHC-kontrollierten Dehomologisierung von Zuckerderivaten zu untersuchenund weiterzuentwickeln. Dazu wird der mutmaßliche Reaktionsmechanismus an einer bestimmten Stelle gezielt unterbrochen. Erste Versuche mit 3-O-Benzyl-D-glucose in einer Machbarkeitsstudie verliefen erfolgreich, jedoch wurde auch eine Eliminierung zum entsprechenden 2-Desoxylacton als kritische Nachfolgereaktion identifiziert. Die Selektivität zwischen diesen beiden Reaktionen steht im Mittelpunkt unserer Untersuchungen. Unter Berücksichtigung der vermuteten Relevanz der relativen Stereochemie wurden mehrere Epimere von 3-O-Benzyl-D-glucose sowie der erwarteten Reaktionsprodukte hergestellt. Des Weiteren wurde eine kleine Bibliothek von N Arylthiazoliumsalzen mit unterschiedlichen elektronischen und sterischen Eigenschaften synthetisiert und als Katalysatoren für die Dehomologisierung getestet. Die detaillierte Analyse der Reaktionen in zeitaufgelöster Form basierend auf quantifizierbarer GC-Analyse (nach Derivatisierung) zeigte wichtige Einflüsse von Substratund Katalysatorstruktur auf die angestrebte Selektivität und führte zum ersten Durchbruch in Form einer synergistischen Interaktion zwischen Substrat und Katalysator. Eine bemerkenswerte Selektivität für die kontrollierte Dehomologisierung und eine starke Unterdrückung der unerwünschten Lactonbildung konnten erreicht werden. Die Ergebnisse dieser Studie werden unsere mechanistischen Überlegungen und die Entwicklung der NHC-kontrollierten Dehomologisierung von Aldosen in Richtung einer allgemeinen und praktischen Synthesemethodik weiter vorantreiben.

Despite being regularly referred to as Natures largest chiral pool, actually, only a small number of carbohydrates are readily available at reasonable scale and cost. Within this project we aim to develop new synthetic methodology for the interconversion of carbohydrate derivatives focusing on the aldehyde moiety as uniting chemical feature. In this light, carbohydrates have recently been reported as sacrificial feedstock for the N-heterocyclic carbene (NHC) catalyzed formylation of activated double bonds (Stetter reaction). Based on this report we set out to investigate and establish an NHC-controlled dehomologation of sugar derivatives by interception of the putative mechanism. Initial experiments with 3-O-benzyl-D-glucose delivered the aspired proof of concept, however, a critical follow-up elimination towards 2-deoxy-lactone was also identified. The selectivity between these two main reactions is currently in the focus of our attention. Addressing the presumed relevance of the relative stereochemistry, we prepared several epimers of 3-O-benzyl-D-glucose and the expected products of NHC-catalysis. Furthermore, a small library of N-aryl-thiazolium based pre-catalysts with varying electronic and steric properties was both prepared and its compounds were evaluated as mediators for the dehomologation of the above sugar probes. Detailed analysis of the reactions in a time-resolved fashion based on quantifiable GC-analysis (upon derivatization) revealed important features of substrates and catalysts for the targeted selectivity and resulted in the first finding of a perfect match between substrate and catalyst structure. Striking selectivity for the intercepted dehomologation and a strong suppression of undesired lactone formation could be accomplished. The results of this study will further fuel mechanistic considerations and the development of the NHC-controlled dehomologation of aldoses towards a general and practical synthetic solution.

Kohlenhydrate / Synthesemethodik / Organokatalyse / N-heterocyclische Carbene

https://publik.tuwien.ac.at/files/publik_274480.pdf

Projektleitung Christian Stanetty:
Kontrollierter Zuckerabbau durch N-Heterocyclische Carbene