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C. Cziegler:
"Synthesis of Perillic Acid Derivatives - Putative Novel Bioactive Compounds";
Betreuer/in(nen): M.D. Mihovilovic, F. Rudroff; Institut für Angewandte Synthesechemie, 2018; Abschlussprüfung: 26.09.2018.

Antimikrobielle Substanzen als Konservierungsmittel in Lebensmittel, Kosmetika und Pharmazeutika sind notwendig um einen Schaden des Verbrauchers durch Mikroorgansimen zu verhindern. Fehlende oder unzureichende Konservierung kann zu schweren Krankheiten wie Botulismus, Listeriose oder Salmonellose führen. Bei der Bildung von Schimmelpilzen in Lebensmittel oder Kosmetika können krebserregende Aflatoxine als deren Ausscheidungsprodukte gebildet werden. Trotz der vorbeugenden Wirkung antimikrobieller Verbindungen und deren Kontrolle über die Ausbildung pathogener Mikroorganismen führte deren extensive Anwendung zur Ausbildung von mikrobiellen Resistenzen. Darüber hinaus stehen einige der eingesetzten Wirkstoffe im Verdacht gesundheitsschädlich zu sein. Aufgrund dieser Bedenken besteht nun ein zunehmendes Interesse in der Suche nach neuen antimikrobiellen Verbindungen, die sich wirksam gegen bereits resistente Mikroben zeigen und deren Einsatz unbedenklich für die menschliche Gesundheit ist.
Eine Verbindung, die zunehmendes Interesse im Bereich der Konservierungsmittel erweckt, ist R-Perillasäure. Diese Monoterpensäure kann über eine Ganzzellen-Biotransformation aus dem Abfallstoff R-Limonen hergestellt werden und zeigt antibakterielle und antimykotische Eigenschaften bereits in geringen Konzentrationen. Aus diesem Grund findet sie bereits Anwendung als Konservierungsstoff in der Kosmetikindustrie. Allerdings zeigt R-Perillasäure keine Wirkung gegen die gramnegativ Bakterien Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa. Gramnegative Bakterien stellen eine besondere Gefahr für die menschliche Gesundheit da, da es mehrere Stämme gibt, die sich als resistent gegen alle am Markt befindlichen Verbindungen erweisen.
Im Rahmen dieser Masterarbeit wurde die Verbesserung der antimikrobiellen Eigenschaften von R-Perillasäure durch Derivatisierung angestrebt. Durch chemische Modifizierung wurden 32 Derivate der R-Perillasäure synthetisiert. Diese Derivate wurden in weiterer Folge auf deren antimikrobiellen Eigenschaften untersucht. Aus allen untersuchten Verbindungen gingen die Derivate der R-Perillasäure [18], [19] und [32] als vielversprechende Verbindungen hervor, da alle drei Derivate bereits in niedrigen Konzentrationen das Wachstum beider gramnegativ Bakterien Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa hemmten.

Antimicrobial substances as preservatives are added to products such as foods, beverages, cosmetics and pharmaceutical drugs to prevent harm of the consumer by microbial growth. Missing or insufficient preservation can lead to major diseases such as botulism, listeriosis and salmonellosis. Certain molds can contaminate foods and produce poisonous and carcinogenic aflatoxins. Despite the benefits of antimicrobial agents in prevention and outbreak control of these pathogenic microbes, their extensive use has resulted in the acquisition of microbial resistance to the applied chemicals as well as adverse effects of these chemicals on human health. Due to such concerns, there is now an increased interest to search for new antimicrobial compounds that are effective against microorganism resistant to current antimicrobial agents and safe to human health.
A novel compound which received increasing interest, recently, as preservative is R-perillic acid. This monoterpenoic acid can be produced from the cheap starting material R-limonene through a whole-cell biotransformation and shows antibacterial as well as antifungal properties and is also effective at very low concentrations. Thus, R-perillic acid is already used as preservative in the cosmetics industry. However, R-perillic acid is not effective against the gram-negative bacteria Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa. In particular, gram negative bacteria pose a major threat to human health since there are strains that are resistant to essentially all of the available drugs.
In the frame of this master thesis the further improvement of the antimicrobial properties of R-perillic acid by derivatization was attempted. By using rational drug design 32 derivatives of R-perillic acid were synthesized. These derivatives were further investigated in their antimicrobial properties. From all the assessed derivatives compounds [18], [19] and [32] emerged as promising compounds since they show an inhibitory effect on both tested gram negative bacteria Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa at low concentrations.

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