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T. Dao-Huy:
"Anwendung von C-H Aktivierung und Naturstoffmodifikation zur Synthese biologisch aktiver Verbindungen";
Betreuer/in(nen), Begutachter/in(nen): M.D. Mihovilovic, M. Schnürch; Institut für Angewandte Synthesechemie, 2018; Rigorosum: 26.09.2018.

In den letzten Jahren hat eine fortschrittliche Methode begonnen, Kreuzkupplungreaktionen zu komplementiert und sogar zu ersetzt, nämlich direkte Arylierungsmethoden, die oft als CH-Aktivierungsreaktionen bezeichnet werden. Der Vorteil dieser Art von Transformation besteht darin, dass entweder die organometallische Spezies oder die (Pseudo-) Halogenidkomponente durch Substrate ersetzt werden kann, die stattdessen eine reaktive C-H Bindung enthalten. Diese Methode half, eine derartige Vorfunktionalisierung zu vermeiden und die Synthesewege signifikant zu verkürzen, und bietet somit eine zeit-, ressourcen- und energieeffizientere Alternative. Heterocyclen sind besonders für die CH-Aktivierungschemie geeignet, da die verschiedenen vorliegenden C-H Bindungen aufgrund der Gegenwart des Heteroatoms (der Heteroatome) in der Reaktivität signifikant unterschiedlich sind. In der Literatur finden sich CH-Aktivierungsreaktionen unterschiedlicher Heterocyclen zur Synthese vieler potenziell biologisch aktiver Verbindungen. Die Anwendung der CH-Aktivierung in der Syntheseplanung reduzierte nicht nur die Anzahl der Reaktionsschritte, sondern half auch bei der Synthese von Variationsprodukten. Im ersten Projekt wurde eine ligandenfreie CH-Aktivierung am Thiazolgerüst unter Verwendung von Bromidkupplungspartnern modifiziert. Insbesondere wurde ein seltenes N-endo benzyl-geschütztes 2-Aminothiazol auch erfolgreich einer gerichteten Arylierung durch das neue Verfahren unterzogen. Die Struktur der selektiven Produkte dieser Arylierungen wurde indirekt aufgrund der oxidativen Entschützung bestätigt, da ihre NMR-Profile beispiellos und nicht vorhersagbar waren. Als nächstes Projekt wurden Naringenin- und Hesperetin-Derivate durch Schutzgruppeneinsatz und mittels Reduktion synthetisiert. Da auf die Reduktion eine Entschützung folgte, wurde das Ziel anschließend geändert. Reduzierte bis-geschützte Produkte wurden stattdessen synthetisiert. 12 Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Bioaktivitäten auf E. amylovora Bakterien untersucht. Im dritten Projekt wurde eine effiziente Methode der direkten Arylierung von Benzo[b]furan sowie von Benzo-anellierten Heterocyclen entwickelt. Das Verfahren zeigte hohe Regioselektivität und gute Ausbeuten mit leicht Palladiumkatalysator und Phosphinliganden. Schließlich wurde eine Reihe von Benzofuran-Neolignanen sowohl über die Kopplungsreaktion als auch über die CH-Aktivierung synthetisiert. 40 synthetisierte Verbindungen (38 neue) wurden anschließend auf entzündungshemmende Aktivitäten untersucht. Bis zu 15 Verbindungen zeigten eine signifikante Aktivität zur NF-κB Hemmung mit IC50 Werten von weniger als 10µM. 3 Verbindungen zeigten vielversprechende Aktivität auf LXR-β Aktivierung. Mit 18 aktiven Verbindungen von 40 getesteten Gerüsten stellt die bemerkenswerte Trefferquote 45% dar.

https://publik.tuwien.ac.at/files/publik_277585.pdf