[Zurück]

S. Bailly:
"Towards Functional Selectivity fo GABAA Receptor Subtypes";
Betreuer/in(nen): M.D. Mihovilovic; E163, 2018.

GABAA receptors are the main inhibitory neurotransmitter receptors in the central nervous system, they are pentameric ligand-gated ion channels. The diversity of the binding site made them an interesting target for many clinical drugs, which modulate the GABAA receptor activity by interacting in different allosteric binding sites. Recently, compound LAU159 showed the best functional selectivity for positive modulation at α6β3γ2 GABAA receptors. Based on these data, we explored a new series of ligands, derived from the pyrazoloquinolinone core, in order to obtain a better understanding of the modulation of GABAA receptors. Additionally, in order to have an expansion in terms of chemical diversity, further compounds were synthesized, modifying the core scaffold by functionalizing it with different heterocycles. In this study, we described the synthesis of three different derivatives: pyrazolothieno[2,3-b] pyridinones, pyrazolofuro[2,3-b]pyridinones and 7-substituted-pyrazolo[4,3-c]quinolinones. Furthermore, these news compounds will be tested for their potential biological effects.

Les récepteurs GABAA sont les principaux récepteurs inhibiteurs des neurotransmetteurs dans le système nerveux central, ce sont des canaux ioniques. La diversité des sites de fixation en fait une cible intéressante pour de nombreux médicaments, capables de moduler l'activité des recepteurs GABAA en interagissant dans différents sites de liaison allostérique. Récemment, le composé LAU159 a montré la meilleure sélectivité fonctionnelle pour la modulation positive au niveau des récepteurs GABAA α6β3γ2. Sur la base de ces données, nous avons exploré une nouvelle série de ligands, dérivés du scaffold pyrazoloquinolinone, afin d'avoir une meilleure compréhension de la modulation des récepteurs GABAA. De plus, afin d'avoir une expansion en termes de diversité chimique, d'autres composés ont été synthétisés, modifiant le coeur central en le fonctionnalisant avec différents hétérocycles. Dans cette étude, nous avons décrit la synthèse de trois dérivés différents: les pyrazolothiéno [2,3-b] pyridinones, les pyrazolofuro [2,3-b] pyridinones et les 7-substitués-pyrazolo [4,3-c] quinolinones. De plus, ces nouveaux composés seront testés pour leurs effets biologiques potentiels.

GABA-receptor, heterocyclic chemistry, medicinal chemistry