[Zurück]

P. Miksovsky:
"Neuroscience Meets Photopharmacology: Scale-Up And Optimization Of The Synthesis Of Photoswitchable Paroxetine Based Serotonin Reuptake Inhibitors";
Betreuer/in(nen): M.D. Mihovilovic; Institut für angewandte Synthesechemie, 2019; Abschlussprüfung: 21.06.2019.

In Zukunft werden multidisziplinäre Kooperationen in der Wissenschaft aufgrund der fortschreitenden Differenzierung in verschiedene Forschungsbereiche von größerem Wert als je zuvor sein. Eines der wichtigsten Beispiele für multidisziplinäre Wissenschaft ist die Hirnforschung. Laufende Forschungen auf dem Gebiet der Neurotransmission führten zur Etablierung eines neuen multidisziplinären Bereichs, der sogenannten Photopharmakologie. Die Photopharmakologie befasst sich u.a. mit der Synthese von lichtabhängigen Inhibitoren, die die Kontrolle der Wiederaufnahme von Neurotransmittern durch Transporterproteine über Licht ermöglichen. Die Vorteile der Verwendung von Licht als Stimulus liegen auf der Hand. Licht ermöglicht eine zeitliche, kontaktlose und vor allem lokale Kontrolle. Damit sollen Neurowissenschafter künftig in der Lage sein, die neuronale Aktivität verschiedener Hirnareale getrennt voneinander zu untersuchen. Die Entwicklung eines solchen lichtabhängigen Inhibitors für den Serotonintransporter (SERT) ist von großem Interesse. Eine Fehlfunktion des Transporters führt beispielsweise zu depressiven Störungen. Heutzutage werden diese mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) behandelt, die allgemein als Antidepressiva bekannt sind. Vor kurzem wurde mit Azo-Paroxetin ein solcher lichtabhängiger Inhibitor entwickelt. Es basiert auf Paroxetin, einem weit verbreiteten SSRI, und Azobenzol, einem Vertreter der am besten untersuchten Klasse von Photoschaltern. Diese Arbeit konzentrierte sich auf die Optimierung und den Scale-up der 7-stufigen Synthese zum Azo Vorläufer. Hohe Mengen des Azo Vorläufers ermöglichen die Derivatisierung mit substituierten Azobenzolen, um zukünftig wirksamere photoschaltbare SSRIs auf Azo-Paroxetin-Basis mit einem effizienteren Wechsel zwischen dem biologisch aktiven und dem inaktiven Zustand zu finden. Außerdem wurde die für Azo-Paroxetin entwickelte, optimierte Synthese erfolgreich auf den grundlegend verschiedenen HTI-Paroxetin basierten SSRI umgelegt. Hemithioindigo (HTI) als photoschaltbarer Teil zeigt im Vergleich zu Azobenzolen eine Rotverschiebung, die für biologische Anwendungen erstrebenswert ist.

In the future, multidisciplinary co-operations in science will be of more value and importance than ever due to proceeding differentiation into different research areas. One of the most important examples of multidisciplinary science is the field of brain research. Ongoing research in the field of neurotransmission led to the establishment of a new multidisciplinary field, called photopharmacology. Photophamacology deals, amongst others, with the synthesis of photo-dependent inhibitors, which allow the control of the reuptake of neurotransmitters by transporter proteins via light. The advantages of using light as stimulus are obvious. Light allows a temporal, contactless and especially a spacial control. This should enable neuroscientists in the future to study the neural activity in different brain areas separately. Developing such a photo-dependent inhibitor for the serotonin transporter (SERT) is of high interest. A malfunction of the transporter leads, for example, to depressive disorders. Today such disorders are treated with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), commonly known as antidepressants. Recently azo-paroxetine, such a photo-dependent inhibitor, was developed. It is based on paroxetine, a widely described SSRI, and azobenzene, one representative of the best studied class of photoswitches. This work focused on the optimization and the scale-up of the 7-step synthesis to the azo precursor. High quantities of the azo precursor allow the derivatization with substituted azobenzenes in order to find more potent azo-paroxetine based photoswitchable SSRIs with a more efficient switch between the biological active and inactive state in the future. Additionally the optimized synthesis, developed for azo-paroxetine, was successfully applied to the entirely different HTI-paroxetine based SSRI. Hemithioindigo (HTI) as photoswitchable moiety shows a red-shift in comparison to azobenzenes, which is desirable for biological applications.

monoamin transporter; central nervous system; pharmacological tool compound

https://publik.tuwien.ac.at/files/publik_292885.pdf